第五季的故事时间设定在1931年美国大萧条时期，同时闪回到1884至1897年间Nucky" Thompson的童年和少年时代。House医生和他经过精挑细选的专家组成的团队，最拿手的是诊断重症病人和处理神秘和危机的不明疾病。只有最严重和从未听说过的病症才会由他们接手。他们负责诊断，判断是否合法，尽全力营救病人的生命。但是在这部电视剧里，house和他的团队仍然显示了他们乐观搞笑的一面，爆出了不少笑料。